原创 2018-04-24 更多资讯 药明康德

▎药明康德/报道

1、首个大麻素药物获FDA专家全票通过！有望今年获批

专注于发现、开发和推广治疗性大麻类新药的生物医药公司GW Pharmaceuticals及其子公司Greenwich Biosciences近日宣布，美国FDA的外周和中枢神经系统药物咨询委员会一致支持批准在研大麻二酚口服溶液（CBD，商品名Epidiolex?）的新药申请（NDA），用于辅助治疗两岁及以上患者的Lennox-Gastaut综合征（LGS）和Dravet综合征相关的癫痫发作。如果获批，Epidiolex将成为首个基于CBD的药物制剂，也将是首个新型抗癫痫药物（AED）。FDA完成NDA审查的目标日期是2018年6月27日。

LGS和Dravet综合征通常在儿童期开始发展，是癫痫发作的严重破坏性形式。不仅发病率和死亡率高，对家庭和看护者也会造成重大负担。超过90％的LGS或Dravet综合征患者每天癫痫发作多次，这使他们持续处于跌倒和受伤的危险中。治疗LGS和Dravet综合征患者的医生努力使用目前可用疗法来减少危险癫痫发作的数量。如果Epidiolex获得批准，它将成为Dravet综合征患者的首个获批药物。

Epidiolex是GW的主要大麻素候选药物，是纯化CBD的药物制剂，用于治疗几种罕见的儿童期发作性癫痫症。截至目前，Epidiolex已获得FDA的孤儿药资格，用于治疗Dravet综合征、LGS、结节性硬化综合征（TSC）和婴儿痉挛（IS）。此外，该药物还获得FDA颁发的快速通道资格，用于治疗Dravet综合征。

此次GW展示的强大的临床开发项目包括三项随机对照的3期临床试验和一项开放标签扩展研究。在第3阶段的研究中，Epidiolex联合其他抗癫痫治疗，可显著降低LGS和Dravet综合征患者的癫痫发作频率。此外，Epidiolex通常耐受性良好，大多数不良事件报告为轻度或中度并且可控。

主要研究者之一、麻省总医院儿科癫痫主任兼哈佛大学医学院神经病学教授Elizabeth Thiele博士说：“作为治疗LGS和Dravet综合征的医生，我知道患者及其家属通常面临使用现有治疗难以控制癫痫发作的重大困难，这些研究的结果表明，这种CBD药物制剂可能提供新的治疗方案，这对某些患者可能有效。”

2、有望5月获批！安进偏头痛新药抵达3期所有终点

日前，安进(Amgen)公司发布了该公司开发的偏头痛新药Aimovig(erenumab)治疗发作性偏头痛(episodic migraine)患者的3b期临床试验的最终结果。这些患者已经接受过2-4种其它预防疗法，但是症状没有好转。该试验数据表明，erenumab达到了临床试验的主要终点和所有次要终点，有可能为这类患者提供一种有效预防偏头痛发作的疗法。

偏头痛是世界上导致严重头痛最常见的原因。发作时严重影响患者的日常生活和工作能力。根据世界卫生组织(WHO)统计，它是世界上造成因残疾导致寿命损失(year lost due to disability, YLD)的第6大原因。偏头痛根据其严重程度可以分为发作性偏头痛和慢性偏头痛(chronic migraine)。发作性偏头痛患者每月偏头痛发作次数小于14次，而慢性偏头痛患者每月发作次数高于15次。偏头痛不但给患者带来身体上的疼痛，而且剥夺他们的健康生活和工作的能力，让他们承受更大的社会负担。

对于时常受到偏头痛困扰的患者来说，使用预防性疗法来减少偏头痛发作的次数是一个控制病情的重要选择。安进和诺华(Novartis)公司联合开发的erenumab是一种人源化的靶向CGRP受体的单克隆抗体，CGRP受体的激活与偏头痛发作相关。安进已经在多个大型临床试验中检验erenumab在预防偏头痛方面的疗效和安全性，超过3000名患者参加了总计4个含有安慰剂对照的临床2期和3期试验，以及开放标签的延长期试验。

在名为LIBERTY的多中心，含安慰剂对照的随机双盲临床3b期试验中，246名发作性偏头痛患者随机接受了每月一次皮下注射的erenumab或安慰剂治疗。随机双盲的试验周期为12周。在临床试验开始后第9-12周，接受erenumab治疗的患者中30.3%的人偏头痛发作天数减少了至少50%，这一数值显著高于对照组(13.7%，p<0.002, 优势比为2.73)。

头痛药物使用量的减少、每月偏头痛发作天数减少75%以上的患者数、每月偏头痛发作天数减少100%的患者数以及患者日常生活和工作能力的改善程度。

在安全性方面，97%接受erenumab治疗的患者完成了LIBERTY临床试验的随机双盲部分。在erenumab组中没有患者因为副作用而停止治疗，而在对照组中有0.8%的患者因为副作用而停止治疗。

“LIBERTY研究清楚地证明了CGRP受体抗体显著降低偏头痛发作频率和相关患者负担的能力。目前存在的预防疗法未能缓解这些患者的负担，”德国柏林Charité Universit?tsmedizin的医学主任Uwe Reuter教授说：“这些令人信服的数据为那些在当前标准疗法之间徘徊却得不到有效治疗的偏头痛患者带来了减少头痛发作天数的希望。”

3、戏剧性反转！FDA重新接受忧郁症新药申请

总部位于爱尔兰都柏林，专注于开发治疗中枢神经系统（CNS）疾病创新药物的Alkermes公司，近日宣布美国FDA已经接受了其ALKS 5461的新药申请（NDA）。该药物将用于对标准抗抑郁治疗反应不足的重性抑郁症（MDD）患者的辅助治疗。FDA对ALKS 5461的NDA审核日期为2019年1月31日。而就在两周前，FDA拒绝了该药物的同一申请。Alkermes表示，事情发生了令人惊讶的反转。在澄清了NDA的某些细节之后，Alkermes没有向FDA提交额外的数据或分析。

根据DSM-5?（精神障碍诊断和统计手册，第五版）描述，MDD是患者出现抑郁症状的一种情况，如持续至少两周以上的情绪抑郁或失去日常生活的兴趣或乐趣，并且表现出对社会的、职业的、教育的或其他方面重要功能的受损。2016年，美国估计有1620万人患有MDD，其中大多数人可能对最初的抗抑郁药治疗无效。MDD影响全球所有年龄段的近3亿人，并且是世界范围内致残的主要原因。抑郁症是与自杀相关的最常见的精神疾病。根据美国疾病控制中心（CDC）的估计，2015年有44,000多名美国人因抑郁症而自杀死亡。

ALKS 5461是一种专有的在研每日一次的口服药物，其作用为阿片类药物系统调节剂，代表了对标准抗抑郁药物治疗反应不佳的患者辅助治疗MDD的新机制。ALKS 5461是buprenorphine（丁丙诺啡），一种部分μ-阿片受体激动剂和κ-阿片受体拮抗剂，以及一种μ-阿片受体拮抗剂samidorphan的固定剂量组合。

NDA申报ALKS 5461的依据是来自30多项临床试验和1500多名MDD患者临床疗效和安全性的数据。在整个临床研究中，ALKS 5461在MDD的辅助治疗中表现出一致的抗抑郁药疗效、安全性和耐受性。

“FDA对ALKS 5461申请的接受，对于MDD的患者是一个积极的信号，众所周知，现有抗抑郁药对这一严重疾病并不能提供足够的治疗，而且已经有30年没有新的药物治疗方法了。”Alkermes首席医疗官兼药物开发和医疗事务高级副总裁Craig Hopkinson博士说：“我们将在整个审查过程中继续与FDA进行接触，我们正努力为患者提供这种重要药物。”

4、快速减少自杀倾向！抑郁症新药2期研究取得突破

近日，强生公司（Johnson & Johnson）旗下杨森（Janssen）公司宣布，esketamine鼻内用药的2期概念验证性临床研究表明，与安慰剂相比，使用esketamine治疗有自杀倾向的重度抑郁障碍患者，4小时后抑郁症状（包括自杀倾向）发生具有统计学意义的显著改善。这项研究与之前的临床试验不同，抗抑郁药通常不包括自杀患者，这项研究包括严重抑郁和自杀倾向的人。研究结果发表在《American Journal of Psychiatry（美国精神病学杂志）》上。

抑郁症是最常见的与自杀有关的精神疾病。据美国疾病控制与预防中心（CDC）的估计，2015年有44000多名美国人因自杀死亡。虽然传统的抗抑郁药可以有效治疗重度抑郁症，但是FDA没有批准专门用于即将发生自杀风险的重度抑郁症患者的药物。此外，现有的抑郁症治疗药物大多延迟起效，可能需要四到六周，在治疗急性自杀患者方面效果有限。因此，科学家正在不断探索开发新型抗抑郁药，期望尽快满足患者的潜在需求。

Esketamine鼻内用药是杨森公司正在研发的新药分子，是一种N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的非竞争性拮抗剂。它具有全新的药物作用机理，不同于目前的抑郁症疗法。Esketamine曾获得美国FDA授予的两项突破性疗法认定，包括治疗耐药性抑郁症（2013年11月）和即将发生自杀风险的重度抑郁症（2016年8月）。

这项在美国进行的为期12周的2a期随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究招募了68位重症抑郁症患者，他们被送往急诊室或精神病科住院治疗，并被评估为即将发生自杀风险。受试者以1：1的比例随机接受两种治疗中的一种：esketamine鼻喷雾剂84mg（N=36）加标准治疗或安慰剂鼻喷雾剂（N=32）加标准治疗。受试者在入组时被评估为严重抑郁，MADRS基线总分高（平均分数=38.6）。66名受试者被评估为具有活跃的自杀倾向。44名（66.7％）受试者的自杀想法“严重”，36名（54.5％）受试者“经常”有这种想法。一半的受试者除住院外还需要自杀预防措施。

研究中测量的Montgomery-Asberg抑郁量表（MADRS）总分的变化，表明患者的抑郁症状得到改善，达到主要终点。在初始剂量后4小时，MADRS总评分相对基线快速变化：给药组-13.4（9.03），对照组-9.1（8.38）。在这个四小时的时间点上，由MADRS测量的自杀倾向也显著减少。该研究还利用自杀倾向和行为评估工具（SIBAT）来评估自杀风险。SIBAT是由杨森和外部合作者开发的一种新型仪器，包括患者报告和临床医生评定的部分。

“严重抑郁症是最普遍的心理健康状况之一，这种情况下自杀未遂的发生率约为普通人群的20倍，”杨森临床开发高级总监Carla Canuso博士说：“这项研究探索esketamine能否迅速减轻急性自杀患者的抑郁症状，缩短患者使用标准抗抑郁药时治疗起作用的时间。研究结果证实了esketamine作为急性疗法的潜力，我们期待完成正在进行的3期临床试验，为迫切需要治疗的患者带来这种重要的、潜在的新疗法。”

5、诺华公布多发性硬化症新药3期结果的最新分析

近日，诺华公布治疗继发性进行性多发性硬化症（SPMS）的口服、每日一次的siponimod（BAF312）3期EXPAND研究结果的最新分析。最新统计分析表明，用siponimod治疗可持续降低SPMS患者的残疾进展风险，伴随或不伴随复发。Siponimod也显示出对认知处理速度的显著益处，患者的关键认知功能由于受到多发性硬化症（MS）的影响，会经常性恶化。

多发性硬化症（MS）是中枢神经系统（CNS）的一种慢性疾病，通过炎症和组织损失破坏大脑、视神经和脊髓的正常功能。MS的演变导致物理（例如步行）和认知（例如记忆）功能损失的增加。MS有三种主要类型：复发缓解型MS（RRMS），继发进展型MS（SPMS）和原发进展型MS（PPMS）。SPMS的特点是神经功能随着时间的发展逐渐恶化。这导致了残疾的逐步累积，并可能严重影响患者日常活动的能力。这种疾病的初始阶段为RRMS，占所有MS诊断的85％左右；将近四分之一的RRMS患者将在初始诊断后的10年内发展成为SPMS，30年后有超过四分之三的RRMS患者发展成为SPMS。因此在这个疾病领域急需有效和安全的治疗选择，有助于延缓残疾进展并改善SPMS的认知功能。

Siponimod是鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体特异性亚型的在研选择性调节剂。Siponimod与淋巴细胞上的S1P1亚受体结合，阻止它们进入多发性硬化患者的中枢神经系统（CNS），这有助于siponimod的抗炎作用。Siponimod也进入中枢神经系统，并与中枢神经系统特定细胞（少突胶质细胞和星形胶质细胞）上的S1P5亚受体结合。通过与这些特异性受体结合，siponimod具有调节破坏细胞活性的潜力，并可能有助于减少与SPMS相关的神经功能丧失。

EXPAND研究是一项随机，双盲，安慰剂对照的3期研究，比较了siponimod与安慰剂治疗继发进行性MS（SPMS）患者的疗效和安全性。该研究是SPMS迄今为止最大的随机对照研究，其中包括来自31个国家的1651名SPMS患者。患者随机接受2mg siponimod每日一次或安慰剂，比例为2：1。研究的主要终点是评估患者的3个月确诊残疾进展风险。

患者在接受siponimod治疗3个月和6个月后，导致残疾进展的风险具有统计学意义的显著降低。新的EXPAND研究分析，采用了更先进的基于模型的方法。分析显示，持续治疗3个月后，患者的残疾进展风险预计降低14-20％，与安慰剂相比（通过主要阶层分析计算），用于非复发性患者。对于持续接受6个月治疗的患者，残疾进展风险预计降低更大，为29-33％。其他补充统计方法评估了siponimod对与复发分离的残疾进展，均显示出了一致的结果。

诺华公司已于2018年上半年启动siponimod在美国适用于SPMS的批准申请，并计划在2018年晚些时候提交欧盟批准。

注：题图来源123RF

参考资料：

[1] GW Pharmaceuticals Announces the UnanimousPositive Result of FDA Advisory Committee Meeting for First Plant-BasedPharmaceutical Cannabidiol Treatment for Seizures in Patients with Two Rare,Severe Forms of Epilepsy

[2] Amgen's Migraine Drug Heads Toward PossibleMay Approval

[3] Alkermes Announces FDA Acceptance for Reviewof New Drug Application for ALKS 5461 for the Adjunctive Treatment of MajorDepressive Disorder

[4] Newly Published Phase 2 Study FoundEsketamine Demonstrated Significantly Rapid Improvements in Depressive Symptomsand Suicidality

[5] New Novartis analyses at AAN showsiponimod's efficacy on disability and cognition in secondary progressive MSpatients