▎药明康德/报道

近日，在《Nature Medicine》杂志上发表的两篇科学论文中，来自纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心和意大利San Raffaele医院科学研究所的研究人员，通过建立创新小鼠模型，揭示了与CAR-T疗法相关的细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性产生的原因。更重要的是，他们发现在使用CAR-T疗法之前给小鼠服用某些药物，可以防止CRS和神经毒性的产生，而且这些药物目前已获批用于其它疾病的治疗。

CAR-T疗法已经在治疗白血病、淋巴瘤等血癌方面表现出显著的疗效。其中诺华(Novartis)公司和Gilead Sciences的靶向B细胞抗原CD19的CAR-T疗法已经获得了FDA的批准。但是，这些CAR-T疗法通常会导致副作用CRS的出现，在有些患者身上甚至出现更为严重的神经毒性(neurotoxicity)。这些毒副作用成为限制CAR-T疗法广泛推广的重要原因之一。

早在2009年，CAR-T疗法首次在人体使用时，研究人员就观察到患者体内的细胞因子水平上升，但是由于没有合适的小鼠模型，科学家们对细胞因子产生的原因了解甚少。

来自意大利的研究人员利用人源化小鼠白血病模型，发现分泌导致CRS和神经毒性的IL-1和IL-6细胞因子的主要细胞不是CAR-T细胞，而是宿主的单核细胞。使用tocilizumab阻断IL-6受体激活，或者清除宿主单核细胞，就能够防止CRS的产生，但不能防止神经毒性的发生。Tocilizumab是一款已经被FDA批准用于治疗类风湿关节炎和CAR-T疗法产生的CRS的药物，但它是一个比较大的蛋白，无法穿过血脑屏障。

更重要的是，宿主中IL-1的产生早于IL-6产生好几个小时，在小鼠模型中，IL-1能够触发IL-6的产生。这意味着，IL-1是调节IL-6和其它细胞因子的主调控子。研究人员发现使用名为anakinra的IL-1受体拮抗剂能够同时防止CSR和神经毒性的产生。Anakinra是一款已经获得FDA批准用于治疗类风湿关节炎的药物，它是一个分子量较小的多肽，能够穿越血脑屏障。

而来自纽约的研究人员使用另一种小鼠模型表明，宿主巨噬细胞产生的IL-1和IL-6在导致CRS和神经毒性方面有重要作用。他们的研究表明宿主巨噬细胞产生的一氧化氮(NO)在引发CRS方面也有重要作用。而且，anakinra与tocilizumab相比，能够更有效地防止CRS的发生，同时也不会影响CAR-T疗法的抗癌效果。

下一步，研究人员将在人类患者身上检测阻断IL-1信号通路在防治CRS方面的疗效。最终，他们希望将IL-1受体阻断剂整合到CAR-T细胞中，从而提高CAR-T细胞疗法的安全性。

“这些是非常重要的临床前研究，它们表明在不影响抗癌效果的同时，有方法可以防治CAR-T疗法导致的包括CRS和神经毒性在内的严重毒副作用，”辉瑞(Pfizer)公司免疫肿瘤疗法开发负责人Chris Boshoff博士表示。

参考资料：

[1] Modeling cytokine release syndrome

[2] Monocyte-derived IL-1 and IL-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due toCAR T cells

[3] CAR T cell–induced cytokine release syndrome is mediated bymacrophages and abated by IL-1 blockade

[4] New Insights to Improve CART Cells’ Safety