▎药明康德/报道

1. 以β细胞为中心，糖尿病新药获批进入临床

日前，ARKAY Therapeutics宣布美国FDA接受了其糖尿病新药RK-01的新药临床试验（IND）申请。RK-01是一款“first-in-class”的“以β细胞为中心”的口服药物组合，用于2型糖尿病的治疗。它包含3种成分，分别是二甲双胍（metformin）、缬沙坦（valsartan）和塞来昔布（celecoxib）。该临床试验将在新诊断初治患者，及肥胖且单用二甲双胍无法有效控制血糖的2型糖尿病患者中，评估RK-01的安全性、耐受性、和与二甲双胍相比的疗效。

2型糖尿病是一种全球性流行病，多在35-40岁之后发病，占糖尿病患者90%以上，影响全球4亿多人。糖尿病是导致失明、肾衰竭、心脏病发作、中风和下肢截肢的主要病因。2015年，由糖尿病直接造成的死亡有160万例。目前的治疗方法主要是控制症状，但不能缓解潜在的复杂病因。这一领域还存在巨大的未满足医疗需求。

RK-01的独特配方将缬沙坦和塞来昔布添加到二甲双胍中，可以阻断几种互补的炎症和高血糖机制，这些机制导致了胰岛β细胞功能的逐步恶化，而这正是2型糖尿病复杂病理生理学的核心。缬沙坦是一种血管紧张素II受体1型阻断剂，目前已被批准用于治疗高血压；塞来昔布是一种选择性环氧合酶-2（Cox-2）抑制剂，目前已被批准用于治疗关节炎。β细胞中肾素-血管紧张素系统（RAS）和Cox-2的激活与2型糖尿病的复杂病理生理学相关。Cox-2衍生的促炎前列腺素PGE2会抑制来自β细胞的GLP-1激动剂介导的葡萄糖依赖性胰岛素分泌（GDIS）。目前一些市售药物均为GLP-1激动剂，但现有疗法采用的方式无法阻断炎症导致的β细胞功能受损。而RK-01可以通过维持或恢复β细胞，提供持久的血糖控制，甚至延迟和预防使用胰岛素。 

2. 诺和诺德带来降糖新选择！口服司美鲁肽效果显著

日前，诺和诺德（Novo Nordisk）宣布了口服司美鲁肽（semaglutide）的第二个3a期临床试验PIONEER 2的结果。这项为期52周的开放标签研究评估了14mg口服司美鲁肽在816例使用二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者中的疗效和安全性。

糖尿病是一种日益严重的全球性流行病。截至2015年，全球有4亿成年人受到糖尿病的影响，其中约有1亿在中国。2型糖尿病患者对胰岛素产生抵抗，或不能分泌出足够的胰岛素来维持正常的血糖水平。持续的高糖水平会导致糖尿病并发症，如心脏病、中风、肾衰竭、神经病变、下肢截肢和失明。因此，控制血糖是2型糖尿病患者急切需要达到的目标。

口服司美鲁肽是一种新型GLP-1类似物，有望为2型糖尿病患者带来新的治疗选择。在PIONEER 2试验中，816名患者按1:1的比例随机接受每日一次14mg口服司美鲁肽或25mg恩格列净（empagliflozin）。验证性终点是从基线到第26周时的糖化血红蛋白（HbA1c）变化和体重变化。关键次要终点包括从基线到第52周时的HbA1c变化和体重变化。

该试验中使用了两种不同的统计方法来评估口服司美鲁肽的效果：主要统计方法由近期的监管指南要求，不管是否停止治疗和使用急救药物；次要统计方法描述了治疗中且不使用急救药物的效果。

使用主要统计方法的结果显示，该试验抵达了其主要目标，证明口服司美鲁肽在26周时能更好地改善HbA1c，但在减重方面与对照组没有显著差异。

使用次要统计方法的结果显示，口服司美鲁肽组的HbA1c改善在26周时为1.4％，在52周时为1.3％，而对照组的HbA1c改善分别为0.9％和0.8％。与此同时，口服司美鲁肽在26周和52周时显示帮助减重4.2kg和4.7kg，而对照组的这一数据都为3.8kg。另外，口服司美鲁肽组中有72%的人在52周时达到美国糖尿病协会（ADA）HbA1c治疗目标（低于7.0％），而对照组的这一比例为47%。

安全性方面，口服司美鲁肽在试验中表现出良好的耐受性，并且与GLP-1疗法相一致。

3. 治疗1型糖尿病，赛诺菲新药上市申请获受理

近日，FDA宣布已接受赛诺菲（Sanofi）对Zynquista（sotagliflozin）的新药申请（NDA）。如果获批，口服Zynquista将用于联合胰岛素治疗，以改善1型糖尿病成人患者的血糖控制。

1型糖尿病是糖尿病的一种类型，表现为患者的身体不能产生胰岛素从而导致血糖水平过高。其致病机理是负责产生胰岛素的胰脏β细胞遭自身免疫反应破坏，原因可能包括多种基因和环境因素。在美国约有125万1型糖尿病患者，其中大约有19.3万名患者小于20岁。尽管接受胰岛素类药物治疗，但仍然约有70%的1型糖尿病患者达不到预期的小于7.0%的糖化血红蛋白（A1C）水平指标，因此对可以和胰岛素中联合使用的新型口服药物，有大量的未满足需求。

Zynquista是赛诺菲与药明康德集团合作伙伴Lexicon Pharmaceuticals合作开发的一种小分子、研究性口服SGLT（钠依赖型葡萄糖共同运输蛋白，Sodium-glucose transport proteins）-1和SGLT-2双抑制剂。SGLT-1和SGLT-2分别影响肠道和肾脏对糖（葡萄糖）的吸收和清除，通过控制这两种蛋白的活性，Zynquista改善血糖控制并产生额外的临床益处。SGLT-2抑制剂常被用于2型糖尿病的治疗。

此次Zynquista的新药申请基于inTandem临床试验的数据，其中包括三项3期临床试验，评估了Zynquista在约3,000名单独使用胰岛素控制血糖效果不佳的成人患者中的安全性和疗效。在inTandem1中，Zynquista达到了从基线到24周A1C水平变化的主要终点。200mg剂量的A1C水平变化为0.43%，400mg剂量为0.49%，安慰剂为0.08%。inTandem2产生了类似的结果。第三项inTandem3试验招募了基线A1C水平在7%和11%之间的1405名1型糖尿病患者。这项随机、双盲研究显示，治疗24周后，400mg的Zynquista可使基线A1C降低0.79%，而安慰剂组为0.33%（p<0.001）。inTandem3试验达到了具有统计学意义的主要终点，其结果于去年9月发表于《New England Journal of Medicine》上。

4. 可穿戴胰岛素输送装置有效降低给药成本

总部位于美国新泽西州的Valeritas Holdings公司近日宣布了该公司的V-Go?装置与每日注射胰岛素给药（MDI）相比较的数据，包括在血糖控制、胰岛素利用和保健成本方面的有效性等等。

糖尿病是一种慢性疾病，患者的身体无法正确生产或使用胰岛素。全世界约有4.25亿成年人患有糖尿病，仅在美国就有近3000万名患者。2型糖尿病是国际上最常见的糖尿病类型，在全球有2亿多名患者，在美国占糖尿病病例总数的90％至95％。这些糖尿病患者需要长期补充胰岛素，控制血糖。

Valeritas公司致力开发能改善糖尿病患者生活的胰岛素输送装置，他们的旗舰产品V-Go?可穿戴式胰岛素输送装置是一种简单且经济实惠的basal-bolus胰岛素输送方式，可以像贴片一样使用，无需每日多次注射药物。V-Go?能在24小时内连续实现预设的基础胰岛素给药速度，并且在进餐时按需提供静脉滴注给药。

这次发布结果的回顾性队列研究利用了07/01/2011至07/31/2017这段时间内HealthCore综合研究数据库（HIRD）的数据。在随访期间，两组2型糖尿病患者（包括118对平衡配对组，平均基线糖化血红蛋白HbA1c9.2％）相对于基线的血糖控制有所改善（用药后HbA1c≤9％的患者，前/后：V-Go 49%/69%，p<0.001；MDI 50%/60%，p=0.046）。尽管两组人群的胰岛素药物使用和糖尿病相关药物成本的基线数目相似，但使用V-Go?的患者继续购买的胰岛素药物较少，糖尿病相关药物成本增加较低，与MDI用户相比，V-Go?使用者胰岛素总日剂量下降21％（TDD）。

5. 糖尿病性黄斑水肿眼病新疗法达到积极顶线结果

生物医药公司Clearside Biomedical近日宣布其2期临床试验TYBEE获得积极顶线结果。该试验评估了在糖尿病性黄斑水肿（DME）患者中，在6个月的评估期内采用脉络膜上皮CLS- TA（suprachoroidal CLS-TA）疗法联用玻璃体内给药的Eylea（aflibercept）的效果。

DME是由血管渗漏引起的视网膜肿胀，它是糖尿病患者丧失视力的最常见原因。DME会影响高达30％的糖尿病患者20年或更久。如果未经治疗，约20％-30％的患者会出现中度视力丧失，他们急需有效疗法来改善病情。

脉络膜上皮CLS- TA是Clearside的第一项在研疗法，它是一种专利的皮质类固醇曲安奈德悬浮剂，用于通过脉络膜上腔（SCSTM）对眼睛后部给药。CLS-TA能减少导致黄斑肿胀的炎症和其他并发症，它们是导致视力损害和失明的主要原因。该疗法旨在快速将大量药物分散到眼睛后部，帮助足够的药物达到并停留在疾病部位，并且尽可能延长作用时间。

这次宣布结果的TYBEE是一项多中心、随机、设盲、对照组的2期临床试验，纳入了71名未经治疗的DME患者。患者按1：1随机分组，联合组患者接受脉络膜上皮CLS-TA和玻璃体内Eylea（第0和3月）（“联合组”），对照组患者在4个月内每月接受一次玻璃体内Eylea加脉络膜上皮的假手术对照，这两组患者根据需要，在第4和第5个月接受玻璃体内Eylea治疗。

结果显示，使用早期糖尿病视网膜病变治疗试验（ETDRS）量表评估时，本试验在6个月内达到了改善与基线相比的最佳矫正视力（BCVA）的主要终点。联合组患者平均获得12.3个ETDRS字母，而单靠Elyea的对照组患者则为13.5个ETDRS字母（p=0.664）。

此外，联用脉络膜上CLS-TA与玻璃体内Eylea还达到了一个关键的次要终点，也即患者在6个月时视网膜中央子区厚度（CST）与基线相比平均减少了208微米，而对照组减少为177微米（p=0.156）。此外，在6个月时，联合组中有93％的患者出现CST减少50％以上，而对照组中出现减少的患者是73％。

CLS-TA通常具有良好的耐受性，没有报道治疗相关的严重不良事件。联合组中8.3％的患者出现眼压不良事件，高于对照组患者的2.9％。联合组中约5.6％的患者以及对照组中2.9％的患者发生白内障。

参考资料：

[1] The U.S. FDA Approves ARKAY Therapeutics’ IND Application for Evaluating RK-01, a First-in Class ‘Beta-cell-centric’ Drug Combination Product in Type 2 Diabetes Patients

[2] Racing to grab market share in diabetes, Novo touts its oral semaglutide win over Jardiance in PhIIIa trial

[3] FDA to review Zynquista? (sotagliflozin) as potential treatment for type 1 diabetes

[4] Valeritas’ V-Go? Wearable Insulin Delivery Device Demonstrates Positive Clinical and Economic Benefits in Patients with Type 2 Diabetes

[5] Clearside Biomedical Announces Positive Topline Results from Phase 2 Clinical Trial of CLS-TA Used with Eylea in Patients with Diabetic Macular Edema