11月9日，达格列净http://www.bayeebio.com/products_detail.aspx?productsid=255&productscateid=129&cateid=129?在国家药品监督管理局获批联合二甲双胍及联合胰岛素新适应证，为中国2型糖尿病患者带来了降糖治疗的强效联合与全程守护。

在抗击糖尿病这场艰苦的持久战中，安达唐（达格列净）另辟新径，以肾排糖，从机制上助力传统降糖药物，联合方案进一步强效控糖，并由真实世界研究（RWE）到随机对照试验（RCT）证实在更广泛的人群中是安全的全新选择。此次达格列净联合二甲双胍及联合胰岛素新适应证的获批，更是令人欣喜！

强强联合，二联控糖，舍我其谁

相关研究显示，达格列净10mg与二甲双胍2000mg相比，糖化血红蛋白（HbA1c）控制相当，降空腹血糖（FPG）疗效更为显著。

图1 达格列净与二甲双胍治疗患者HbA1c、FPG自基线变化情况

众所周知，二甲双胍是2型糖尿病（T2DM）高血糖治疗的基础用药，但91.2%的患者因单药治疗缺乏疗效而转入二线治疗，故二甲双胍单药治疗多数情况无法满足治疗需求。那么，强强联合的达格列净联用二甲双胍又将擦出怎样的“火花”？其在亚洲人群中的疗效、安全性及耐受性会如何？

由中日友好医院杨文英教授等人开展的一项随机、双盲、安慰剂对照、平行研究显示，达格列净强效安全降糖，是二甲双胍联合治疗优选。

该研究纳入二甲双胍单药治疗控制不佳（HbA1C7.5%~10.5%）的亚洲（86.0%为中国患者）T2DM患者（其中超重患者占73.2%，肥胖患者占24.3%），按1:1:1比例随机联合达格列净5mg/天（n=147）、10mg/天（n=152）及安慰剂（n=145）治疗24周。主要终点24周时HbA1c自基线的平均变化；次要终点为24周时FPG、餐后血糖（PPG）、体重自基线的变化，以及达到治疗反应（HbA1c＜7.0%）的患者比例；24周时患者腰围、β细胞功能、胰岛素敏感性自基线的变化为探索性终点；安全性终点则包括不良事件（AEs）、严重不良事件（SAEs）的发生率等。

研究结果显示，达格列净治疗组较安慰剂可进一步降低HbA1c、FPG、PPG，为患者带来看得见的“5个1”改变。治疗1天即可排糖近70g；1周快速降低FPG；1月更全面兼顾FPG、PPG；1季度显著降低HbA1c并持续维持；以上4个1最终助力一生潜在的心血管获益，降低心衰住院风险及心血管死亡风险等。充分证实了达格列净快速降糖、强效控糖的实力。

图2 达格列净联合二甲双胍进一步显著降低FPG达1.48mmol/L

图3 达格列净10mg联合二甲双胍进一步显著降低HbA1c达0.85%

此外，达格列净较安慰剂还可进一步减少患者腰围，同时还能改善胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性。安全性方面，达格列净和安慰剂AEs的发生率类似，SAEs发生率较低，生殖道/泌尿道感染、低血糖的发生率均较低，研究中未发生肾盂肾炎、肾衰、低血容量相关事件及具有临床意义的骨转换/形成标记物的变化。

而传统联合则常见为二甲双胍联合α-糖苷酶抑制剂（AGI）、磺脲类（SU）和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。

与传统联合相比，诸多数据显示达格列净联合二甲双胍降糖更为强效，更显著改善血糖控制。达格列净较AGI、西格列汀等更快速更强效降糖，较SU更持久稳定控糖（图4、5、6）。

图4 在联合二甲双胍时，达格列净较AGI更强效改善血糖控制

图5 在联合二甲双胍时，达格列净较西格列汀等更强效改善血糖控制

图6 在联合二甲双胍时，达格列净较SU更持久稳定改善血糖控制

中国T2DM患者存在明显的胰岛素分泌不足，单纯胰岛素治疗并未使患者血糖达标率显著提高，并且还会带来诸多问题（低血糖风险、体重增加、胰岛素抵抗等问题）。临床治疗需求远未被满足。杨文英教授等人开展的另一项双盲、随机、安慰剂对照研究则观察评估了亚洲人群中，达格列净与胰岛素联用的疗效和安全性。

研究纳入胰岛素±口服降糖药控制不佳的亚洲（81.6%为中国患者）T2DM患者（其中超重患者占77.6%，肥胖患者占29.4%），随机联合达格列净10mg （n=139）或安慰剂（n=133）治疗24周。主要终点为治疗24周时HbA1c自基线的平均变化；次要终点为24周时FPG、体重和胰岛素日剂量（TDDI）自基线的变化；探索性终点包括24周时腰围、坐位收缩压（SBP）和舒张压（DBP）、尿白蛋白/尿肌酐比（UACR）、空腹C肽等自基线的变化，以及HbA1c＜7.0%的患者比例等；安全性终点包括AEs和SAEs的发生率等。

结果显示，在联合胰岛素±口服降糖药基础上，达格列净较安慰剂进一步降低HbA1c、FPG、体重和TDDI（表1），达格列净治疗后HbA1c＜7.0%的患者比例更多，并且能降低患者的坐位SBP、血尿酸和UACR。

表1 联合胰岛素±口服降糖药，达格列净vs.安慰剂在主要终点和次要终点的结果

图7 达格列净联合胰岛素更强效降低HbA1c，显著降低体重

理想方案：

创新联手经典，纵横强效控糖！

二甲双胍一直用于T2DM的起始单药及基础治疗，但患者HbA1c的达标率（＜7%）常常随着病情进展逐年降低，二甲双胍联合传统降糖药物血糖达标率不到三成。2018年美国临床内分泌医师学会（AACE）/美国内分泌学院（ACE）在其T2DM综合管理方案共识声明中指出，HbA1c≥7.5%及无糖尿病症状HbA1c＞9.0%患者需及时起始联合不同作用机制的降糖药物，其中钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）联合二甲双胍的推荐程度较高。

本文研究表明，达格列净联合二甲双胍较传统药物联合可更快速强效全面实现血糖控制，而在联合胰岛素时，达格列净更进一步降低HbA1c、降低胰岛素用量、减轻体重、降低心血管风险。此外从真实世界研究到随机对照研究，达格列净都显示出良好心血管安全性，可助力中国广大T2DM患者早排糖、早达标，尽早使心血管获益，是降糖治疗中理想的联合方案。

原创：医学界内分泌频道