能量失衡是糖尿病发病的根源，伴随而来的氧化应激状态进一步导致心血管疾病的发生。在众多降糖治疗中，二甲双胍与SGLT2抑制剂是两种可以调节能量失衡的口服降糖药，前者为国内外指南推荐的一线治疗，后者是降糖药中冉冉升起的新星，新近发表的糖尿病指南均对其做出了重要推荐。两者除了有效安全降糖，还通过众多临床研究证实其心血管获益。糖尿病视网膜病变（DR）影响着糖尿病患者的生活质量，羟苯磺酸钙首次在最新版中国糖尿病防治指南中被推荐用于DR早期干预。2018年11月29日，在中华医学会糖尿病学分会第二十二次全国学术会议（CDS2018）上，由北京医院郭立新教授和北京大学第三医院洪天配教授联袂主持的一场学术专题中，海军军医大学长海医院邹大进教授、上海交通大学附属第一人民医院彭永德教授和刘堃教授共同对2型糖尿病（T2DM）综合管理的治疗策略与实践进行了深入探讨。

改善能量平衡，二甲双胍带来多重获益

邹大进教授介绍，T2DM已成为全球面临的最严重健康问题之一，能量失衡在其发病中扮演了重要角色。而二甲双胍可激活AMPK，抑制合成促进分解，改善能量失衡，带来降糖与心血管获益。在糖尿病小鼠模型中，经过二甲双胍预处理后可显著改善心肌缺血和心肌肥厚。在临床研究中，二甲双胍已被证明可改善T2DM患者的胰岛素抵抗、降低体重、改善血脂水平以及血压水平等多种心血管危险因素。同时，二甲双胍拥有大量心血管获益证据，覆盖人群包括T2DM合并心血管疾病（CVD）患者、T2DM患者、新诊断T2DM患者以及糖尿病前期患者，在有心血管获益的降糖药中，二甲双胍改善心血管结局覆盖的人群最广泛（图1）。

图1. 二甲双胍有大量心血管获益的临床研究：覆盖人群广泛

回到降糖本身，二甲双胍在去除安慰剂效应之后可显著降低HbA1c达1.0%~2.0%，是降糖疗效最强的口服降糖药之一。在基线HbA1c接近9%的新诊断T2DM患者中，二甲双胍单药2000 mg/d可使近70%的患者达标（图2）。格华止XR（二甲双胍缓释片）在与格华止普通片相同降糖疗效的同时，可显著提高胃肠道耐受性，且一天使用一次，治疗依从性更高。

图2. 基线HbA1c接近9%的新诊断患者：二甲双胍单药2000 mg可使近70%的患者达标

二甲双胍在上市60年后仍被国内外指南推荐为T2DM管理的一线治疗，正是因其强效降糖以及良好的耐受性，从根源出发在降糖的同时降低心血管风险。在临床中，我们应落实规范化诊疗，二甲双胍单药首选并全程保留，使糖尿病患者临床结局得到有效改善！

减入促排，降糖减重，心肾皆怡——SGLT2抑制剂卡格列净临床应用

彭永德教授指出，SGLT2抑制剂卡格列净通过抑制肾脏SGLT2，减少肾脏葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄，一天排糖100 g，相当于步行13 000步。另外，卡格列净在口服进入肠道过程中，高浓度聚集使得肠道SGLT1被部分抑制，从而减少葡萄糖吸收。通过减入促排的机制，改善能量过剩。

Ⅲ期临床研究显示，去除安慰剂效应后，卡格列净可有效降低空腹血糖达2.4 mmol/L，有效降低餐后血糖达3.6 mmol/L，并显著降低HbA1c高达1.16%。除降糖之外，卡格列净还具有减重疗效。在与格列美脲对照的一项临床研究中，卡格列净在104周期间可持续减重>4%。在真实世界研究中，9个月卡格列净治疗比GLP-1受体激动剂减重幅度更大，持续更久。

CANVAS研究证实，卡格列净是目前唯一在心血管一级预防与二级预防的T2DM患者中获得主要心血管不良事件（MACE）获益的SGLT2抑制剂（表1），并可显著降低肾脏复合终点事件40%。基于CANVAS研究结果，FDA批准卡格列净单药及其与二甲双胍合剂的MACE（心血管死亡、心肌梗死、卒中）获益的适应症。至此，卡格列净成为全球第一且目前唯一将MACE获益写入说明书的口服降糖药。另外，CREDENCE研究提前达到预设目标，卡格列净将成为首个在肾脏终点研究中证明肾脏硬终点获益的SGLT2抑制剂类药物。

表1. 3个SGLT2抑制剂CVOT研究，同中有异

卡格列净总体安全性和耐受性良好，真实世界研究OBSERVE-4D研究未见卡格列净增加截肢风险。未来随着大型RCT研究的结果公布，将进一步澄清其截肢风险。

作为同样能改善能量平衡的药物，卡格列净等SGLT2抑制剂在最新发表的ADA/EASD共识中被推荐作为T2DM患者合并ASCVD、心衰或慢性肾病、超重肥胖的优选联合用药。相信随着未来长期的临床应用，其将使更多的患者获益。

及早筛查，及早干预——从指南看羟苯磺酸钙对糖网病的防治

刘堃教授讲到，《中国2型糖尿病防治指南（2017版）》指出，糖尿病患者应及早进行眼底筛查，定期随访。轻中度非增殖期DR患者在控制代谢异常和干预危险因素的基础上，可进行内科辅助治疗和随访。目前常用的是抗氧化、改善微循环类药物，如羟苯磺酸钙。2017中国《糖尿病微循环障碍临床用药专家共识》在治疗DR的血管保护剂中也首推羟苯磺酸钙（I类，A）。目前，在羟苯磺酸钙这类药物中，进口原研羟苯磺酸钙（导升明?）为中国仿制药一致性评价的标准参比剂。

大量基础研究表明，羟苯磺酸钙通过清除氧自由基降低氧化应激炎症，抑制血管内皮生长因子（VEGF）通路及其诱导的内皮细胞增殖和血管生成，减少血管渗漏，保护微血管，改善微循环。多项临床研究证实，羟苯磺酸钙能够显著改善DR患者相关症状。一项在欧洲8中心开展的随机、双盲、安慰剂对照试验结果显示，早期DR患者使用羟苯磺酸钙治疗24个月，显著降低后玻璃体穿透率（PVPR），减少血管渗漏；延缓眼底微动脉瘤生成，减少出血；显著改善DR分级水平，延缓DR进展。亚组分析显示，无论患者血糖控制情况如何，羟苯磺酸钙均可显著降低PVPR。一项德国研究表明，羟苯磺酸钙还可辅助增强激光治疗效果。一项meta分析表明，羟苯磺酸钙可显著改善DR眼底病变（图3）。另有研究发现，羟苯磺酸钙治疗糖尿病肾病患者90天，微量蛋白尿90%恢复正常。因此，DR一旦诊断，就应启动血管保护剂治疗，如羟苯磺酸钙。

图3. Meta分析：羟苯磺酸钙显著改善DR临床症状

小结

糖尿病治疗已不再是单纯的血糖控制。从根源出发，二甲双胍与卡格列净等SGLT2抑制剂改善能量平衡，在有效降糖的同时带来额外获益，减少糖尿病患者心血管风险。DR的防治在于早期筛查及干预，羟苯磺酸钙可通过抑制氧化应激及VEGF通路有效延缓DR进展。指南对T2DM综合管理的推荐将与临床实践结合，带来更多获益。

原创：中国医学论坛报