湿法制粒的产物具有较好的流动性、耐磨性以及可压缩成型性故而其工艺在制药工业中得以广泛应用，本文则是对该工艺的简要说明。

首先，我想说的是：湿法制粒的主要产物是颗粒、湿法制粒的主要输入物料是粉末。所以湿法制粒可以解释为粉末形成颗粒的过程。其次，我们需要认识粉末和颗粒的差异，粉末是由固、液、气三相组成的混合体系，粒子作用力主要依赖于固体之间的范德华力、静电力以及毛细管力，与此同时该粒子体系中存在较多气体亦可视之为由气相相连的体系；颗粒是由粉末粒子经粘合剂加入由气相连接转换为液相连接进一步形成固相连接最终经干燥而形成的较大颗粒的体系。

一、微观湿法制粒

湿法制粒初期：干粉状态下，固体粒子内部以及固体粒子之间主要由空气连接。

湿法制粒中期：随着液体粘合剂/润湿剂的加入，固体粒子表面以及固体粒子之间的气相逐渐被液体取代，进而在粒子间形成较强的毛细管力并初步形成颗粒。

湿法制粒后期：随着液体的进一步加入以及颗粒之间的碰撞强度增加，形成内部由液体相连的颗粒体系。颗粒内的液体部分在干燥阶段不断蒸发进而形成由固体连接的颗粒体系。

当然不同的输入物料属性以及不同粘合剂/润湿剂都会直接影响最终形成的颗粒的微观形态。

二、宏观湿法制粒

宏观的湿法制粒过程主要由以下三个阶段：

1、预混合阶段，将需要制粒的物料加入到湿法制粒锅内进行混合；

2、粘合剂/润湿剂加入阶段，伴随湿法制粒桨的转动将粘合剂喷入锅体内，颗粒初步形成；

3、湿颗粒形成阶段，喷液结束后搅拌桨叶和切割桨叶进入高速条件，增加水分的分散均匀性以及颗粒之间的作用力进而形成连接紧实的湿颗粒。

三、宏观参数对微观的影响

我们可以将制粒过程划分为两个关键步骤：

1、液相排挤掉固相表面气相并在固相表面均匀的涂布；

2、颗粒之间适当的物理碰撞。通过微观过程的了解，进而分析哪些宏观参数会对上述步骤产生影响。

影响均匀涂布的宏观因素：湿法制粒是多元混合物一起粘接制粒的过程，不同物料对粘合剂的结合能力是不同的，在喷入粘合剂之前充分的预混过程才能确保粘合剂能够均匀的加入到粉末当中以满足均匀涂布的要求；物料在制粒锅内主要是由主桨叶的旋转带动混合的，在粘合剂加入的过程中保证物料能够均匀的接触到液体能进一步确保涂布的均匀性，要实现上述则要求锅体内的物料要处于沿锅口方向的翻腾状态，若设备不能满足要求则应开启切刀功能来辅助物料的翻腾；加液方式也会对液体的均匀分布产生影响，喷枪雾化加入有助于加液的均匀性于此同时也需要控制扇面的大小防止扇面过大导致的锅壁和中心轴上的粘连现象。

影响颗粒碰撞的宏观因素：颗粒之间的不断碰撞可以增加颗粒体系的物理强度无论是弹性物料还是脆性物料只有在碰撞环境下才能最终形成稳定的颗粒体系，宏观方面桨叶的转速、锅体的设计以及切刀的速度都会影响形成颗粒的碰撞进而影响最终颗粒的质量。

四、 湿法制粒的放大以及控制策略

湿法制粒放大过程中不可避免的需要采用Froude数(Froude=n2*r/g)这个参数，该参数作为无量纲参数在理论层面有着绝对的指导意义，同系列湿法制粒设备在放大过程参考Froude参数依然是很有意义的，当然不同系列之间也可以作为初步放大的参考。

笔者要阐述的控制策略是：任何工艺的放大以及工业化转移过程都不单单是设备参数的转移，其转移的核心从来都是以关键中间体物料属性一致性为目标的参数转移，这就要求我们在研究过程中尽可能多的理解工艺参数对中间体属性的影响。

湿法制粒的工艺参数包括：粘合剂加入方式、粘合剂加入速率、搅拌桨转动速度、切割刀转动速度、预混合时间、制粒后混合时间以及制粒终点判定方法等；中间体颗粒属性的参数常规条件下至少包括颗粒的粒度分布、松密度以及振实密度、水分含量、流动性等（这些参数在实际研发或者生产制造过程看似都是容易测得，然而事实上这类参数测定的方法研究往往都是不充分的），当然如有需要也可对颗粒属性进行颗粒形态方面更细致的研究。

下述是湿法制粒粒度分布控制的案例说明，湿法制粒工艺PSD会影响中间体颗粒的流动性以及充填的均匀性进而影响压片工艺产品的含量属性。然含量是终产品CQAs，故而将颗粒的PSD作为制粒中间体物料的关键属性进行充分研究并制定控制策略。首先在小试阶段初步建立PSD测试方法，并通过制粒参数的考察获得满足产品CQAs的处方工艺的中间体属性(此处则为PSD），建立初步的中间体属性标准。

基于小试的初步标准开展拟定放大参数范围下的多批研究，于此同时则需要通过优化取样方式、取样量来优化测试方法进而形成科学的测试方案(对于PSD测试而言小试研究阶段由于批量较小在取样检测过程中取样量容易代表整个颗粒体系的属性，然而在放大过程中如何保证取样具有代表性就显得非常重要，故而放大研究的取样方案也是需要仔细推敲)。对多批中间体PSD进行统计分析结合中试批以及关键批产品质量数据的信息形成中间体颗粒PSD的质量标准。

下图则为基于关键批研究之下为商业批拟定的中间体颗粒的PSD标准。

上述控制均是以颗粒属性标准角度讨论质量控制，换言之获得这些颗粒属性的工艺参数的统计范围则是产品控制策略中工艺参数的重要组成部分。如同PSD一样我们可以对中间体的每一项属性进行评估以确认该属性是否是中间体颗粒的CQA，进而进行输入参数对其属性的影响研究，实际研究过程中可采用单因素研究和正交研究等不同的设计方案进行试验。笔者认为对于湿法制粒只有在小试过程中积累相当的失败经验以及详细的中间体颗粒质控建议才能更好的控制放大转移。

五、两三点杂谈

湿法制粒中谈论较多的问题有这三点，终点判断方法、过度制粒、加液方式。

基于笔者的经验终点判断以制粒时间+颗粒状态为主以电流值/扭矩值为辅，以底部驱动式制粒机为例，电流值只能间接代表桨叶对颗粒做功，实际情况下电流值代表了桨叶整体受阻的情况这些阻力由设备自身阻力和颗粒阻力共同组成的，在设备整个生命周期内自身阻力必然是存在变化的，故而电流值仅可作为辅助判断。

过度制粒情况往往可以出现在塑形较好或者粘性较好的物料制粒当中，随着制粒时间的延长这类辅料在颗粒的不断碰撞条件下会镶嵌到脆性辅料的空隙当中或者粘接到脆性辅料间隙当中形成更为密实的颗粒体系(类似于下图b)，这种行为一方面会延迟药物的释放另一方面会降低含有粘性物料压片黏冲的风险。

加液方式研究主要出现在易溶物料的制粒当中，对应策略则是对于吸水能力强的物料的制粒加液方式可相对灵活，而对于水易溶(山梨醇、木糖醇等)或易形成凝胶的物料(例如:HPC,HPMC,HEC等)在制粒过程中尽可能避免使用水若不能避免则需要以喷雾方式进行加入，当然喷雾方式的加入对加液速度以及设备都会有较高的挑战。

原创：药事纵横