项目合作
PROJECT COOPERATION

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产品名称:托法替尼

【项目名称】托法替尼 Tofacitinib
【注册分类】6类,制剂6类
【商品名称】XELJANZ Jakvinus
【剂型及规格】片剂,5mg  10mg
【有效成分】托法替尼
 
分子式:C16H20N6O
分子量:312.37
 CAS: 477600-75-2
【药理药效】
托法替尼是一种新奇的两面神激酶的抑制剂,其通过阻断Janus激酶发挥治疗作用。具有一种新颖的作用机制,旨在抑制JAK通路,这些通路被认为在银屑病慢性炎症反应中发挥了重要作用。通过抑制这些JAK通路,tofacitinib能够降低细胞因子信号传导、细胞因子诱导的基因表达及细胞的激活。
【适应症】
对氨甲喋呤(methotrexate)无足够应答或不能耐受的成人中度至重度活动性类风湿关节炎,目前正在调查用于中度至重度慢性斑块型银屑病成人患者的治疗。
【用法用量】每日2次,每次5mg。
【国外上市】2012年11月美国上市
【国内报批】
辉瑞已进口报批,南京先声东元、江苏奥赛康、正大天晴、连云港润众、江苏先声在报批中。
【市场前景】
Xeljanz治疗费用约24000美元每年。2015年销售额为5.23亿美元,2016年上半年销售额4.14亿美元,预测2020年销售额18.3亿美元。
【知识产权】化合物专利保护期至2019年,晶型专利保护期至2022年
【药理作用】
体外实验结果表明托法替尼可有效抑制 JAK3( IC50 = 1.6 nmol?L) ,对 JAK1,JAK2 和 Tyk2 也有一定抑制作用( IC50分别为 3.2,4.1 和 34.0 nmol?L) ,但对其他酪氨酸激酶如周期依赖蛋白激酶和表皮生长因子受体的抑制作用很弱( IC50 > 10 000 nmol?L) ,显示托法替尼对 JAKs 的抑制作用有较强选择性。托法替尼有效抑制 JAK 途径相关 IL-2 引起的人 T 细胞和混合淋巴细胞增殖( IC50 分别为 11和 87 nmol?L)。
猕猴长期给药( 口服 30 mg?kg,qd, 共 3 周)实验结果显示托法替尼呈剂量和时间依赖性抑制循环 NK 细胞( 减少约 80% ) 和 CD8+ T 细胞( 下降至43% ) 。猕猴血液加入不同浓度托法替尼 37 ℃ 孵育5 min,随后加入重组人 IL-5( 10 ng?mL) 37 ℃ 孵育4 h,结果表明托法替尼可抑制 IL-5 诱导的 NK 细胞和 CD8+ T 细胞中 CD69 表达[ IC50 分别为 ( 48.0 ± 8. 4) 和( 16.2 ± 1.5) nmol?L]。
在小鼠关节炎模型( 尾静脉注射 II 型鸡胶原蛋白与分支杆菌混合液) 中,造模 3 d 后通过背部皮下植入微型渗透泵, 持续 28 d 泵入托法替尼( 剂量分别为 0,1.5,5 和 15 mg?kg ) 。结果表明托法替尼可有效抑制爪肿胀( 基于临床评价半数有效剂量ED50为 1.5 mg?kg?d,爪体积与托法替尼关系显示 ED50约为 0.65 mg?kg?d ) , 可抑制炎症反应( 基于组织学的炎症评分) ,15 mg?kg 剂量组血清IL-6 水平明显降低。在大鼠佐剂性关节炎模型( 尾静脉注射分支杆菌矿物油悬液) 中, 佐剂注射 10 d后通过微型渗透泵泵入托法替尼( 剂量分别为 0,1.5,5 和 15 mg?kg?d, 持续 2 周) 。血浆中性粒细胞和细胞因子 IL-17 和 IL-6 随疾病进展显著增加。托法替尼 15 mg?kg 剂量显示对降低 d 21 爪肿胀有良好疗效。 

【工艺进展】
我公司工艺可以确保API进行稳定的几十公斤以上级别的生产。
1、产品成本方面,根据生产原料的现有市场商品价格计算,成本低。
2、有关物质,产品稳定性及其他指标符合SFDA申报要求。
3、可以提供详细工艺路线、具体工艺操作、原材料和每步中间体质量控制方法和控制标准,符合生产用的本项目质量标准及其起草说明等资料内容。
4、可以提供相关的杂质样品。

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